O que é Ataxia de Friedreich?
Poucas pessoas, além das que foram diagnosticadas e seus familiares, sabem o que isso significa. Não tem nome de doença mas é uma doença, rara, devastadora e presente entre nós brasileiros com um pouco de ascendência europeia.
Precisamos de seu apoio para conscientizar a população sobre a síndrome, motivar os cientistas brasileiros a pesquisar tratamentos e cura e levar os órgãos do governo a acelerar e atualizar as políticas públicas relativas a doenças raras. Um de nós ou alguém de nossa família pode chegar a essa situação e precisar de toda ajuda.
Dados sobre a doença:
A Ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa progressiva séria em crianças e adultos que afeta os nervos ( a espinha dorsal e os membros), músculos, coração e pâncreas. A doença se manifesta principalmente na Europa Ocidental, Estados Unidos e Austrália.
E a mais comum das ataxias hereditárias . No entanto, essa doença rara afeta apenas um número entre 15 mil e vinte mil pessoas em todo o mundo, ou seja, 1 em cada 50 mil pessoas.
Uma em cada cem pessoas na face da Terra carrega o gene mutante que determina essa doença rara. As pessoas que carregam em suas células esse gene não tem sintomas da Ataxia de Friedreich. Mas quando dois "carregadores" geram uma criança juntos, a chance dessa criança ter a doença é de 25%. Qualquer um de nós pode ser portador da AF sem saber.
A doença foi batizada de Ataxia de Friedreich em homenagem ao médico alemão Nicholaus Friedreich, o primeiro a descrever os sintomas da síndrome em 1863.
O gene e a mutação que causam a Ataxia de Friedreich foram identificados em 1996 pela equipe de pesquisadores dos EUA liderada pelo italiano Massimo Pandolfo, e da equipe francesa do IGBMC, chefiada por Michel Koenig.
Ainda não existe cura para a Ataxia de Friedreich. Há alguns testes clínicos em andamento, um deles com interferon gamma, medicamento usado há vinte anos para o tratamento de duas outras doenças: granulomatose cronica e osteopetrose maligna.
Kristen Stewart , no filme "Doces Encontros" (The Cake Eaters), abaixo, interpreta uma personagem que tem ataxia de Friedreich.
O que é Ataxia de Friedreich?
Poucas pessoas, além das que foram diagnosticadas e seus familiares, sabem o que isso significa. Não tem nome de doença mas é uma doença, rara, devastadora e presente entre nós brasileiros com um pouco de ascendência europeia.
Precisamos de seu apoio para conscientizar a população sobre a síndrome, motivar os cientistas brasileiros a pesquisar tratamentos e cura e levar os órgãos do governo a acelerar e atualizar as políticas públicas relativas a doenças raras. Um de nós ou alguém de nossa família pode chegar a essa situação e precisar de toda ajuda.
Dados sobre a doença:
A Ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa progressiva séria em crianças e adultos que afeta os nervos ( a espinha dorsal e os membros), músculos, coração e pâncreas. A doença se manifesta principalmente na Europa Ocidental, Estados Unidos e Austrália.
E a mais comum das ataxias hereditárias . No entanto, essa doença rara afeta apenas um número entre 15 mil e vinte mil pessoas em todo o mundo, ou seja, 1 em cada 50 mil pessoas.
Uma em cada cem pessoas na face da Terra carrega o gene mutante que determina essa doença rara. As pessoas que carregam em suas células esse gene não tem sintomas da Ataxia de Friedreich. Mas quando dois "carregadores" geram uma criança juntos, a chance dessa criança ter a doença é de 25%. Qualquer um de nós pode ser portador da AF sem saber.
A doença foi batizada de Ataxia de Friedreich em homenagem ao médico alemão Nicholaus Friedreich, o primeiro a descrever os sintomas da síndrome em 1863.
O gene e a mutação que causam a Ataxia de Friedreich foram identificados em 1996 pela equipe de pesquisadores dos EUA liderada pelo italiano Massimo Pandolfo, e da equipe francesa do IGBMC, chefiada por Michel Koenig.
Ainda não existe cura para a Ataxia de Friedreich. Há alguns testes clínicos em andamento, um deles com interferon gamma, medicamento usado há vinte anos para o tratamento de duas outras doenças: granulomatose cronica e osteopetrose maligna.
Kristen Stewart , no filme "Doces Encontros" (The Cake Eaters), abaixo, interpreta uma personagem que tem ataxia de Friedreich.
Kristen Stewart , no filme "Doces Encontros" (The Cake Eaters), abaixo, interpreta uma personagem que tem ataxia de Friedreich.
A Ataxia de Friedreich foi a primeira forma de ataxia hereditária a ser distinguida de outras formas de ataxia, pelo médico neurologista alemão Nicholaus Friedreich (1825-1882), professor de medicina em Heidelberg, na Alemanha. Ele foi o primeiro a descrever a misteriosa doença caracterizada pela perda gradual de coordenação e progressiva degeneração do sistema nervoso, a partir de uma série de artigos sobre nove pacientes, de três famílias diferentes, afetados por um tipo de patologia cerebelar, entre 1863 e 1877. A partir de então outros autores passaram a descrever diversos quadros distintos de ataxias, surgindo então as primeiras classificações das doenças cerebelares. No final do século XIX um número considerável de pacientes havia sido diagnosticado como tendo a mesma condição e a doença foi pela primeira vez discutida na Sociedade Médica de Londres em 1880.
Em 1957, foi fundada a NAF – National Ataxia Foundation, uma organização sem fins lucrativos com a missão de incentivar e apoiar a pesquisa em ataxias hereditárias.
Em 1988, a pesquisadora Susan Chamberlain e colaboradores localizaram o gene da ataxia de Friedreich no cromossomo 9, descoberta que representou o primeiro passo na pesquisa dos fundamentos genéticos da ataxia de Friedreich.
Em 1996, uma equipe internacional de cientistas, liderada pelo Dr.Massimo Pandolfo, anunciou a descoberta do gene da ataxia de Friedreich. Essa descoberta esclareceu a causa genética da doença, acelerou a pesquisa para um completo entendimento do processo degenerativo e permitiu um teste genético específico para seu diagnóstico.
Em 1997, pesquisadores demonstraram que a proteína, então denominada frataxina, produzida pelo gene da ataxia de Friedreich, denominado X25, faz parte das estruturas de energia celular, as mitocôndrias, cujo estudo para fins terapêuticos passa a ser prioritário.
Em junho de 1999, foi gerada uma cobaia (mouse model) com repetição GAA no gene de Friedreich, o que permitiu aos pesquisadores estudar os efeitos da proteína frataxina.
Principais sintomas:
Geralmente os primeiros sintomas da ataxia de Friedreich são observados durante a infância ou nos primeiros anos da adolescência. Contudo, em alguns indivíduos o diagnóstico tem sido efetuado tão cedo como aos 2 anos ou tão tarde como aos 25 anos. Os primeiros sintomas são usualmente dificuldade com o equilíbrio, coordenação prejudicada das pernas ou braços (ataxia) e dificuldade na articulação das palavras (disartria). Uma pessoa com ataxia de Friedreich pode ter dificuldades de movimentos precisos com os lábios e a língua, tornando seu modo de falar mais vagaroso e de difícil compreensão.
Com o passar do tempo, indivíduos com ataxia de Friedreich freqüentemente notam uma piora de sua coordenação e fala, dificuldade em saber onde seus pés e mãos estão no espaço (senso de posição prejudicado) fraqueza e perda de massa muscular nas pernas e mãos. A curvatura da espinha dorsal (cifoscoliose) e pés côncavos (pés cavus) podem ocorrer e requerem tratamento específico. Crescimento do coração, batimento cardíaco irregular ou outros sintomas de problemas cardíacos (cardiomiopatia) podem ocorrer em alguns indivíduos com ataxia de Friedreich.
Nesta ataxia algumas células do sistema nervoso degeneram. As células mais afetadas são aquelas que transmitem sensações e sinais de movimentos através de longas fibras que interligam o sistema nervoso central (o cérebro e a medula espinhal) com o resto do corpo.
A ataxia de Friedreich não interfere na capacidade mental, memória ou controle emocional, pois as partes correspondentes do cérebro não são afetadas. As dificuldades de fala não indicam nenhuma perda de habilidade mental.
Hereditariedade:
A ataxia de Friedreich é uma doença genética ou hereditária. Isso significa que ela é causada por uma anormalidade de um simples gene. Todas as pessoas têm genes que não funcionam adequadamente; no caso desta ataxia, e também em várias outras doenças hereditárias, os sintomas não aparecem a menos que a pessoa tenha uma dose dupla de um gene alterado ou em mau funcionamento. Pessoas que têm uma cópia de um gene alterado são chamadas de portadores da ataxia de Friedreich e podem passar seu gene alterado para seus filhos. Mas estes portadores não têm nenhum sintoma da ataxia de Friedreich porque a segunda cópia do gene de Friedreich está ainda funcionando bem e isso é suficiente para prevenir a ocorrência de qualquer sintoma. Somente pessoas que tenham a dose dupla dos genes alterados, quando nenhuma das cópias do gene de Friedreich funciona adequadamente, desenvolvem sintomas que são conhecidos como ataxia de Friedreich. Esse padrão genético é chamado herança autossômica recessiva e significa que a doença é hereditária; a doença pode afetar homens e mulheres com igual probabilidade e é possível carregar genes alterados sem possuir os sintomas da doença. Somente quando dois portadores do gene desta ataxia têm filhos existe a probabilidade de um ou mais desenvolverem a doença.Como a criança deve herdar uma cópia defeituosa de ambos os pais portadores, a probabilidade é de 1 em 4 ou 25% de desenvolver a ataxia de Friedreich.
Alguns tipos de ataxia são devidos a uma nova mutação no código do DNA que é produzida ao tempo de concepção. Não são transmissões hereditárias dos pais e são freqüentemente referidas como ataxia esporádica. Algumas dessas novas mutações no DNA podem então ser transmitidas em forma dominante.
Repetição GAA:
A mutação mais comum na ataxia de Friedreich é uma expansão de um segmento de DNA conhecido como repetição GAA, um cordão de três nucleotídeos repetidos muitas vezes. O trinucleotídeo GAA (guanina-adenina-guanina) é repetido entre 7 a 22 vezes em pessoas sem ataxia de Friedreich, mas em pessoas com esta ataxia as sequências de GAA são repetidas 200 a mais de 1000 vezes. Em geral, de acordo com os pesquisadores, quanto maior a repetição GAA mais precoce e mais severa a doença. Até agora quase todos os pacientes estudados com a ataxia tem a repetição GAA extra em ambos os cromossomos (número 9). No entanto, os segmentos da repetição não têm o mesmo comprimento em cada um deles.
O trecho codificador do DNA de um determinado gene contém uma trinca do sistema de código onde cada trinca codifica eventualmente um aminoácido específico na proteína final produzida. Apesar disso, nem todas as trincas vistas como uma seqüência inteira de DNA de um gene contribuem para a proteína final. Os segmentos que efetivamente codificam para partes da proteína são denominados éxons e podem conter centenas de diferentes trincas. Diferentes exons são interrompidos por segmentos que não codificam partes da proteína e são chamados íntrons, os quais podem também conter muitas trincas. Na preparação da fita de RNA depois da transcrição, enzimas complexas realmente combinam todos os introns deixando somente a proteína atual codificada.
Recentes evidências indicam que quando as duas cópias do gene da ataxia de Friedreich são mutações contendo as repetições GAA, é a de menor número de repetições que parece ditar o início e a severidade da doença.A ataxia de Friedreich é a oitava doença identificada com mutações de repetições de trinucleotídeos (a primeira recessiva). As outras são: doença de Huntington, SCAI, doença de Kennedy, DRPLA, SCA3, síndrome do X-frágil e distrofia miotônica. A ataxia de Friedreich é a primeira com repetição identificada no intron, en nas outras sete as repetições ocorrem no exon.
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Frataxina
Os cientistas supõem que provavelmente a repetição GAA diminua a produção de frataxina, uma proteína fundamental encontrada em formas de vidas simples. Existem também outras causas para a ausência da proteína frataxina; as repetições GAA são a causa da doença em 95% das mutações nos cromossomos estudados, mas em cerca de 5% das vezes, um dos cromossomos tem uma espécie diferente de mutação, chamada de "ponto de mutação", que também acarreta uma diminuição na produção de frataxina. Até agora, não se sabe de pacientes de ataxia de Friedreich com completa falta da proteína frataxina. Todos produzem alguma frataxina, embora com provável variação de grau. Presumivelmente, embora ainda não esteja comprovado, as pessoas com maior repetição GAA produzem menos frataxina.
Desde que a ataxia de Friedreich afeta muitos tecidos e sistemas do corpo, os médicos tem teorizado que a proteína produzida por esse gene deve ser necessária em muitas espécies de células. Frataxina parece ser uma proteína normalmente encontrada nas mitocôndrias, as "casas de força" das células do corpo humano, por serem as responsáveis pela conversão de alimento em energia. Quase todas as células têm mitocôndrias, organelas vitais que produzem a energia celular. Elas são especialmente importantes nas células dos nervos e do coração.
A proteína frataxina e sua função como reguladora do ferro, um elemento essencial no metabolismo celular, na mitocôndria, tem sido exaustivamente pesquisada e estudada com base no lêvedo (levedura ou fermento de panificação), um fungo unicelular (saccharonimyces cerevisiae) utilizado na fabricação de pão, cerveja e vinho. Cerca de 30% dos genes do lêvedo são similares aos genes humanos. Assim os lêvedos - como as moscas de frutas e os camundongos - freqüentemente são utilizados no estudo da biologia e das doenças humanas. O gene do lêvedo, geneticamente similar ao gene da ataxia de Friedreich (X25), foi denominado YFH1 (Yeast Frataxin Homologue 1).
Estudos da equipe do Dr Massimo Pandolfo e de outros confirmam que a proteína frataxina, além de estar presente nas mitocôndrias das células, também desempenha alguma função na regulação da quantidade de ferro nas mitocôndrias. As mitocôndrias necessitam de ferro para realizar seu trabalho, o qual é obtido da própria célula. As células obtêm o ferro do ambiente transportando-o através de suas membranas e controlando a quantidade que deve entrar. O ferro é constantemente movido entre "compartimentos" - do exterior para o interior das células e então para o interior das mitocôndrias. Isto mantém a concentração certa em cada compartimento através dos sistemas de controle das células.
Normalmente, uma vez dentro da células, algum ferro acaba indo para dentro das mitocôndrias, onde é necessário para a produção de energia. O ferro também tem de sair das mitocôndrias para o restante das células, da qual alguma parte será eventualmente removida. A frataxina é provavelmente uma das proteínas responsáveis pela remoção de ferro das mitocôndrias e seu depósito em outra parte da célula, de onde será transportado de volta para o líquido exterior à célula. Sem a proteína frataxina, não haverá transporte para fora das mitocôndrias das células, segundo essa teoria.
Quando os cientistas observaram células de lêvedo absolutamente sem frataxina, encontraram severos danos nas mitocôndrias, provavelmente causados por intoxicação de ferro (o ferro em excesso é altamente tóxico para as células). Mas, segundo o Dr Pandolfo, as células de lêvedo, ao contrário das células humanas, não dependem realmente de suas mitocôndrias; por isso, o problema não é tão sério.
Nas células de lêvedo, assim como nas células humanas, o excesso de ferro nas mitocôndrias ocasiona a formação de radicais livres. As células de lêvedo se livram das mitocôndrias se isso acontece. Mas as células humanas não se livram de suas mitocôndrias e acumulam danosos radicais livres. Radicais livres são substâncias químicas que danificam as células reagindo com outras substâncias. Eles são produzidos como subprodutos em muitas reações químicas.
Infelizmente, os danos nas mitocôndrias podem ser apenas uma parte do problema nas células humanas, de acordo com o Dr Pandolfo. O outro dano pode ser um efeito secundário; como o ferro é aprisionado no interior das mitocôndrias, as células continuam incorporando ferro. É como se as células por engano sentissem a necessidade de continuar incorporando ferro, possivelmente porque seus sensores não detectam a quantidade existente na mitocôndria.
Ainda não existem condições para o início de tratamentos de pacientes com excesso de ferro, mas, se as pesquisas confirmarem como corretas as atuais especulações, a idéia seria começar um estudo piloto com pacientes para a quelação de ferro (queladores de ferro são drogas que removem o ferro das células). Corroborando essa idéia existem antigas pesquisas indicando depósitos de ferro nos tecidos de corações de pacientes com ataxia de Friedreich.
O Dr Pandolfo e vários colegas de todo o mundo concordaram em formar uma rede de clínicos e pesquisadores em ataxia de Friedreich, com o objetivo principal de desenvolver experiências clínicas para testar tratamentos para a doença.
Por enquanto, os primeiros passos são: a) provar que as células humanas reagem à deficiência de frataxina da mesma forma que as células de lêvedo; b) provar que o ferro se acumula tanto dentro como fora das mitocôndrias das células humanas; c) provar que o ferro se acumula em vários tecidos do corpo em pessoas com ataxia de Friedreich, não apenas no coração.
Antioxidantes e Quelantes
Já existem estudos de algumas possíveis terapias baseadas no atual entendimento dos problemas subjacentes à ataxia de Friedreich. Acredita-se que o acúmulo de ferro nas mitocôndrias dê origem aos radicais livres que danificam as células. Assim sendo, potenciais opções terapêuticas incluem drogas para remover o ferro das mitocôndrias (quelação de ferro) ou drogas para neutralizar os radicais livres (antioxidantes). Existem vários antioxidantes, inclusive a coenzima Q10, que podem vir a desempenhar alguma função importante no tratamento da ataxia de Friedreich.
A única droga aprovada que remove o ferro das células é o quelador de ferro desferrioxamina, que tem sido utilizado extensivamente em condições de excesso de ferro, tal como em talassemia (uma das doenças hereditárias de sangue mais comuns em todo o mundo). Ainda não está claro se esta droga remove efetivamente o ferro das mitocôndrias. Na conferência internacional sobre ataxia de Friedreich, em Adelaide - Austrália, realizada em agosto de 1998, houve unanimidade em se considerar inadequada a utilização desta droga para o tratamento da ataxia de Friedreich, porque ela acaba removendo o ferro do interior das células, onde ele é indispensável.
Vários novos queladores de ferro estão sendo testados. Alguns deles podem ser usados para remover ferro das mitocôndrias, mas também acabam removendo ferro das células. Deve ser enfatizado que essas substâncias químicas com possibilidades de um medicamento experimental estão sendo consideradas, mas muito preliminarmente.
Mesmo que a remoção do ferro das mitocôndrias possa ser obtida, ou que antioxidantes possam ajudar, isto pode ainda não representar a resposta decisiva. Até onde a remoção do ferro das mitocôndrias é recomendável é uma questão delicada e que não pode ser completa e seguramente respondida com os dados atualmente disponíveis. As pessoas com ataxia de Friedreich não têm um excesso de ferro, antes parecem ter uma má distribuição de ferro em certas células. Por isso, o Dr Massimo Pandolfo não tem concordado com a recomendação de uma dieta de ferro, que pode até se tornar perigosa, deixando por enquanto os experimentos com queladores limitados a um grupo restrito de alguns pacientes, estritamente controlados. Os antioxidantes diferem no mecanismo de ação, distribuição no organismo, etc, e estão também sendo melhor testados em grupos controlados. Porém, sendo facilmente disponíveis e geralmente seguros, muitas pessoas com ataxia de Friedreich têm tomado antioxidantes. Por enquanto o antioxidante mais promissor parece ser a coenzima Q (CoQ) e derivados, mas os dados são ainda muito preliminares.
Teste Genético
As propriedades inerentes aos ácidos nucléicos e o advento de tecnologias para o isolamento e a manipulação dos genes possibilitam a identificação de agentes etiológicos específicos através do DNA ou RNA, diagnóstico e avaliação de doenças genéticas, diagnóstico molecular de câncer e o diagnóstico pré-natal. A utilização destas técnicas em diferentes campos abriu o caminho para a medicina prognóstica, permitindo um melhor acompanhamento clínico do paciente.
Através da análise do DNA pode-se diagnosticar e detectar portadores de inúmeras doenças genéticas. A detecção de portadores pode permitir a orientação sobre o risco que os indivíduos e familiares têm de ocorrência ou recorrência de várias doenças genéticas. Outra importante utilização é o diagnóstico pré-sintomático de doenças de manifestação tardia.
A descoberta do gene da ataxia de Friedreich proporcionou a possibilidade, até então inexistente, de confirmação de um diagnóstico clínico através de um teste genético. Esse teste tem também revelado que a ataxia de Friedreich tem um espectro muito mais largo de sintomas do que se pensava antes. Muitas pessoas com um diagnóstico clínico de SCA tem teste positivo para ataxia de Friedreich agora que o teste tornou-se disponível. Desta forma, pessoas com uma SCA ou ataxia esporádica estão sendo aconselhadas a fazer um teste de DNA para ataxia de Friedreich.
O teste genético, chamado também de teste de DNA, é uma tipo especial de teste de laboratório. O teste genético para ataxia de Friedreich utiliza uma pequena amostra de sangue para determinar se o cromossomo da pessoa testada contém a expansão de tripla repetição no gene correspondente (análise direta do gene no cromossomo 9q13). Os pontos de mutações são mais difíceis de detectar (a expansão da repetição GAA, indicando uma mutação gênica, explica cerca de 96% dos casos), mas este tipo de teste também pode ser realizado por alguns laboratórios. Os testes são requisitados por médicos e realizados em laboratórios especializados.
O resultado do teste geralmente é interpretado por um consultor genético, que pode explicar o seu significado e responder às questões pertinentes. Em quase todos os casos, o resultado do teste pode determinar definitivamente se a ataxia de Friedreich é ou não o diagnóstico correto. Embora o teste possa determinar o número de repetições presentes, esse resultado não deve ser utilizado para predizer o curso da doença.
Outros membros da família podem ser testados para verificar se são portadores ou se podem também desenvolver a ataxia de Friedreich. Testes pré-natais são também possíveis (o diagnóstico clínico, pré-natal e de portadores pode ser realizado com a indicação da expansão em ambos os progenitores, com precisão acima de 99%). As formas genéticas de ataxia podem ser precisamente distinguidas uma das outras.
No Brasil, os planos de saúde passaram a obrigados a cobrir os custos de testes genéticos para o diagnostico da ataxia de Friedreich, desde que o pedido seja assinado por um geneticista.
fonte: Ataxia Net: Ataxia de Friedreich
A Ataxia de Friedreich foi a primeira forma de ataxia hereditária a ser distinguida de outras formas de ataxia, pelo médico neurologista alemão Nicholaus Friedreich (1825-1882), professor de medicina em Heidelberg, na Alemanha. Ele foi o primeiro a descrever a misteriosa doença caracterizada pela perda gradual de coordenação e progressiva degeneração do sistema nervoso, a partir de uma série de artigos sobre nove pacientes, de três famílias diferentes, afetados por um tipo de patologia cerebelar, entre 1863 e 1877. A partir de então outros autores passaram a descrever diversos quadros distintos de ataxias, surgindo então as primeiras classificações das doenças cerebelares. No final do século XIX um número considerável de pacientes havia sido diagnosticado como tendo a mesma condição e a doença foi pela primeira vez discutida na Sociedade Médica de Londres em 1880.
Em 1957, foi fundada a NAF – National Ataxia Foundation, uma organização sem fins lucrativos com a missão de incentivar e apoiar a pesquisa em ataxias hereditárias.
Em 1988, a pesquisadora Susan Chamberlain e colaboradores localizaram o gene da ataxia de Friedreich no cromossomo 9, descoberta que representou o primeiro passo na pesquisa dos fundamentos genéticos da ataxia de Friedreich.
Em 1996, uma equipe internacional de cientistas, liderada pelo Dr.Massimo Pandolfo, anunciou a descoberta do gene da ataxia de Friedreich. Essa descoberta esclareceu a causa genética da doença, acelerou a pesquisa para um completo entendimento do processo degenerativo e permitiu um teste genético específico para seu diagnóstico.
Em 1997, pesquisadores demonstraram que a proteína, então denominada frataxina, produzida pelo gene da ataxia de Friedreich, denominado X25, faz parte das estruturas de energia celular, as mitocôndrias, cujo estudo para fins terapêuticos passa a ser prioritário.
Em junho de 1999, foi gerada uma cobaia (mouse model) com repetição GAA no gene de Friedreich, o que permitiu aos pesquisadores estudar os efeitos da proteína frataxina.
Principais sintomas:
Geralmente os primeiros sintomas da ataxia de Friedreich são observados durante a infância ou nos primeiros anos da adolescência. Contudo, em alguns indivíduos o diagnóstico tem sido efetuado tão cedo como aos 2 anos ou tão tarde como aos 25 anos. Os primeiros sintomas são usualmente dificuldade com o equilíbrio, coordenação prejudicada das pernas ou braços (ataxia) e dificuldade na articulação das palavras (disartria). Uma pessoa com ataxia de Friedreich pode ter dificuldades de movimentos precisos com os lábios e a língua, tornando seu modo de falar mais vagaroso e de difícil compreensão.
Com o passar do tempo, indivíduos com ataxia de Friedreich freqüentemente notam uma piora de sua coordenação e fala, dificuldade em saber onde seus pés e mãos estão no espaço (senso de posição prejudicado) fraqueza e perda de massa muscular nas pernas e mãos. A curvatura da espinha dorsal (cifoscoliose) e pés côncavos (pés cavus) podem ocorrer e requerem tratamento específico. Crescimento do coração, batimento cardíaco irregular ou outros sintomas de problemas cardíacos (cardiomiopatia) podem ocorrer em alguns indivíduos com ataxia de Friedreich.
Nesta ataxia algumas células do sistema nervoso degeneram. As células mais afetadas são aquelas que transmitem sensações e sinais de movimentos através de longas fibras que interligam o sistema nervoso central (o cérebro e a medula espinhal) com o resto do corpo.
A ataxia de Friedreich não interfere na capacidade mental, memória ou controle emocional, pois as partes correspondentes do cérebro não são afetadas. As dificuldades de fala não indicam nenhuma perda de habilidade mental.
Hereditariedade:
A ataxia de Friedreich é uma doença genética ou hereditária. Isso significa que ela é causada por uma anormalidade de um simples gene. Todas as pessoas têm genes que não funcionam adequadamente; no caso desta ataxia, e também em várias outras doenças hereditárias, os sintomas não aparecem a menos que a pessoa tenha uma dose dupla de um gene alterado ou em mau funcionamento. Pessoas que têm uma cópia de um gene alterado são chamadas de portadores da ataxia de Friedreich e podem passar seu gene alterado para seus filhos. Mas estes portadores não têm nenhum sintoma da ataxia de Friedreich porque a segunda cópia do gene de Friedreich está ainda funcionando bem e isso é suficiente para prevenir a ocorrência de qualquer sintoma. Somente pessoas que tenham a dose dupla dos genes alterados, quando nenhuma das cópias do gene de Friedreich funciona adequadamente, desenvolvem sintomas que são conhecidos como ataxia de Friedreich. Esse padrão genético é chamado herança autossômica recessiva e significa que a doença é hereditária; a doença pode afetar homens e mulheres com igual probabilidade e é possível carregar genes alterados sem possuir os sintomas da doença. Somente quando dois portadores do gene desta ataxia têm filhos existe a probabilidade de um ou mais desenvolverem a doença.Como a criança deve herdar uma cópia defeituosa de ambos os pais portadores, a probabilidade é de 1 em 4 ou 25% de desenvolver a ataxia de Friedreich.
Alguns tipos de ataxia são devidos a uma nova mutação no código do DNA que é produzida ao tempo de concepção. Não são transmissões hereditárias dos pais e são freqüentemente referidas como ataxia esporádica. Algumas dessas novas mutações no DNA podem então ser transmitidas em forma dominante.
Repetição GAA:
A mutação mais comum na ataxia de Friedreich é uma expansão de um segmento de DNA conhecido como repetição GAA, um cordão de três nucleotídeos repetidos muitas vezes. O trinucleotídeo GAA (guanina-adenina-guanina) é repetido entre 7 a 22 vezes em pessoas sem ataxia de Friedreich, mas em pessoas com esta ataxia as sequências de GAA são repetidas 200 a mais de 1000 vezes. Em geral, de acordo com os pesquisadores, quanto maior a repetição GAA mais precoce e mais severa a doença. Até agora quase todos os pacientes estudados com a ataxia tem a repetição GAA extra em ambos os cromossomos (número 9). No entanto, os segmentos da repetição não têm o mesmo comprimento em cada um deles.
O trecho codificador do DNA de um determinado gene contém uma trinca do sistema de código onde cada trinca codifica eventualmente um aminoácido específico na proteína final produzida. Apesar disso, nem todas as trincas vistas como uma seqüência inteira de DNA de um gene contribuem para a proteína final. Os segmentos que efetivamente codificam para partes da proteína são denominados éxons e podem conter centenas de diferentes trincas. Diferentes exons são interrompidos por segmentos que não codificam partes da proteína e são chamados íntrons, os quais podem também conter muitas trincas. Na preparação da fita de RNA depois da transcrição, enzimas complexas realmente combinam todos os introns deixando somente a proteína atual codificada.
Recentes evidências indicam que quando as duas cópias do gene da ataxia de Friedreich são mutações contendo as repetições GAA, é a de menor número de repetições que parece ditar o início e a severidade da doença.A ataxia de Friedreich é a oitava doença identificada com mutações de repetições de trinucleotídeos (a primeira recessiva). As outras são: doença de Huntington, SCAI, doença de Kennedy, DRPLA, SCA3, síndrome do X-frágil e distrofia miotônica. A ataxia de Friedreich é a primeira com repetição identificada no intron, en nas outras sete as repetições ocorrem no exon.
Frataxina
Os cientistas supõem que provavelmente a repetição GAA diminua a produção de frataxina, uma proteína fundamental encontrada em formas de vidas simples. Existem também outras causas para a ausência da proteína frataxina; as repetições GAA são a causa da doença em 95% das mutações nos cromossomos estudados, mas em cerca de 5% das vezes, um dos cromossomos tem uma espécie diferente de mutação, chamada de "ponto de mutação", que também acarreta uma diminuição na produção de frataxina. Até agora, não se sabe de pacientes de ataxia de Friedreich com completa falta da proteína frataxina. Todos produzem alguma frataxina, embora com provável variação de grau. Presumivelmente, embora ainda não esteja comprovado, as pessoas com maior repetição GAA produzem menos frataxina.
Desde que a ataxia de Friedreich afeta muitos tecidos e sistemas do corpo, os médicos tem teorizado que a proteína produzida por esse gene deve ser necessária em muitas espécies de células. Frataxina parece ser uma proteína normalmente encontrada nas mitocôndrias, as "casas de força" das células do corpo humano, por serem as responsáveis pela conversão de alimento em energia. Quase todas as células têm mitocôndrias, organelas vitais que produzem a energia celular. Elas são especialmente importantes nas células dos nervos e do coração.
A proteína frataxina e sua função como reguladora do ferro, um elemento essencial no metabolismo celular, na mitocôndria, tem sido exaustivamente pesquisada e estudada com base no lêvedo (levedura ou fermento de panificação), um fungo unicelular (saccharonimyces cerevisiae) utilizado na fabricação de pão, cerveja e vinho. Cerca de 30% dos genes do lêvedo são similares aos genes humanos. Assim os lêvedos - como as moscas de frutas e os camundongos - freqüentemente são utilizados no estudo da biologia e das doenças humanas. O gene do lêvedo, geneticamente similar ao gene da ataxia de Friedreich (X25), foi denominado YFH1 (Yeast Frataxin Homologue 1).
Estudos da equipe do Dr Massimo Pandolfo e de outros confirmam que a proteína frataxina, além de estar presente nas mitocôndrias das células, também desempenha alguma função na regulação da quantidade de ferro nas mitocôndrias. As mitocôndrias necessitam de ferro para realizar seu trabalho, o qual é obtido da própria célula. As células obtêm o ferro do ambiente transportando-o através de suas membranas e controlando a quantidade que deve entrar. O ferro é constantemente movido entre "compartimentos" - do exterior para o interior das células e então para o interior das mitocôndrias. Isto mantém a concentração certa em cada compartimento através dos sistemas de controle das células.
Normalmente, uma vez dentro da células, algum ferro acaba indo para dentro das mitocôndrias, onde é necessário para a produção de energia. O ferro também tem de sair das mitocôndrias para o restante das células, da qual alguma parte será eventualmente removida. A frataxina é provavelmente uma das proteínas responsáveis pela remoção de ferro das mitocôndrias e seu depósito em outra parte da célula, de onde será transportado de volta para o líquido exterior à célula. Sem a proteína frataxina, não haverá transporte para fora das mitocôndrias das células, segundo essa teoria.
Quando os cientistas observaram células de lêvedo absolutamente sem frataxina, encontraram severos danos nas mitocôndrias, provavelmente causados por intoxicação de ferro (o ferro em excesso é altamente tóxico para as células). Mas, segundo o Dr Pandolfo, as células de lêvedo, ao contrário das células humanas, não dependem realmente de suas mitocôndrias; por isso, o problema não é tão sério.
Nas células de lêvedo, assim como nas células humanas, o excesso de ferro nas mitocôndrias ocasiona a formação de radicais livres. As células de lêvedo se livram das mitocôndrias se isso acontece. Mas as células humanas não se livram de suas mitocôndrias e acumulam danosos radicais livres. Radicais livres são substâncias químicas que danificam as células reagindo com outras substâncias. Eles são produzidos como subprodutos em muitas reações químicas.
Infelizmente, os danos nas mitocôndrias podem ser apenas uma parte do problema nas células humanas, de acordo com o Dr Pandolfo. O outro dano pode ser um efeito secundário; como o ferro é aprisionado no interior das mitocôndrias, as células continuam incorporando ferro. É como se as células por engano sentissem a necessidade de continuar incorporando ferro, possivelmente porque seus sensores não detectam a quantidade existente na mitocôndria.
Ainda não existem condições para o início de tratamentos de pacientes com excesso de ferro, mas, se as pesquisas confirmarem como corretas as atuais especulações, a idéia seria começar um estudo piloto com pacientes para a quelação de ferro (queladores de ferro são drogas que removem o ferro das células). Corroborando essa idéia existem antigas pesquisas indicando depósitos de ferro nos tecidos de corações de pacientes com ataxia de Friedreich.
O Dr Pandolfo e vários colegas de todo o mundo concordaram em formar uma rede de clínicos e pesquisadores em ataxia de Friedreich, com o objetivo principal de desenvolver experiências clínicas para testar tratamentos para a doença.
Por enquanto, os primeiros passos são: a) provar que as células humanas reagem à deficiência de frataxina da mesma forma que as células de lêvedo; b) provar que o ferro se acumula tanto dentro como fora das mitocôndrias das células humanas; c) provar que o ferro se acumula em vários tecidos do corpo em pessoas com ataxia de Friedreich, não apenas no coração.
Antioxidantes e Quelantes
Já existem estudos de algumas possíveis terapias baseadas no atual entendimento dos problemas subjacentes à ataxia de Friedreich. Acredita-se que o acúmulo de ferro nas mitocôndrias dê origem aos radicais livres que danificam as células. Assim sendo, potenciais opções terapêuticas incluem drogas para remover o ferro das mitocôndrias (quelação de ferro) ou drogas para neutralizar os radicais livres (antioxidantes). Existem vários antioxidantes, inclusive a coenzima Q10, que podem vir a desempenhar alguma função importante no tratamento da ataxia de Friedreich.
A única droga aprovada que remove o ferro das células é o quelador de ferro desferrioxamina, que tem sido utilizado extensivamente em condições de excesso de ferro, tal como em talassemia (uma das doenças hereditárias de sangue mais comuns em todo o mundo). Ainda não está claro se esta droga remove efetivamente o ferro das mitocôndrias. Na conferência internacional sobre ataxia de Friedreich, em Adelaide - Austrália, realizada em agosto de 1998, houve unanimidade em se considerar inadequada a utilização desta droga para o tratamento da ataxia de Friedreich, porque ela acaba removendo o ferro do interior das células, onde ele é indispensável.
Vários novos queladores de ferro estão sendo testados. Alguns deles podem ser usados para remover ferro das mitocôndrias, mas também acabam removendo ferro das células. Deve ser enfatizado que essas substâncias químicas com possibilidades de um medicamento experimental estão sendo consideradas, mas muito preliminarmente.
Mesmo que a remoção do ferro das mitocôndrias possa ser obtida, ou que antioxidantes possam ajudar, isto pode ainda não representar a resposta decisiva. Até onde a remoção do ferro das mitocôndrias é recomendável é uma questão delicada e que não pode ser completa e seguramente respondida com os dados atualmente disponíveis. As pessoas com ataxia de Friedreich não têm um excesso de ferro, antes parecem ter uma má distribuição de ferro em certas células. Por isso, o Dr Massimo Pandolfo não tem concordado com a recomendação de uma dieta de ferro, que pode até se tornar perigosa, deixando por enquanto os experimentos com queladores limitados a um grupo restrito de alguns pacientes, estritamente controlados. Os antioxidantes diferem no mecanismo de ação, distribuição no organismo, etc, e estão também sendo melhor testados em grupos controlados. Porém, sendo facilmente disponíveis e geralmente seguros, muitas pessoas com ataxia de Friedreich têm tomado antioxidantes. Por enquanto o antioxidante mais promissor parece ser a coenzima Q (CoQ) e derivados, mas os dados são ainda muito preliminares.
Teste Genético
As propriedades inerentes aos ácidos nucléicos e o advento de tecnologias para o isolamento e a manipulação dos genes possibilitam a identificação de agentes etiológicos específicos através do DNA ou RNA, diagnóstico e avaliação de doenças genéticas, diagnóstico molecular de câncer e o diagnóstico pré-natal. A utilização destas técnicas em diferentes campos abriu o caminho para a medicina prognóstica, permitindo um melhor acompanhamento clínico do paciente.
Através da análise do DNA pode-se diagnosticar e detectar portadores de inúmeras doenças genéticas. A detecção de portadores pode permitir a orientação sobre o risco que os indivíduos e familiares têm de ocorrência ou recorrência de várias doenças genéticas. Outra importante utilização é o diagnóstico pré-sintomático de doenças de manifestação tardia.
A descoberta do gene da ataxia de Friedreich proporcionou a possibilidade, até então inexistente, de confirmação de um diagnóstico clínico através de um teste genético. Esse teste tem também revelado que a ataxia de Friedreich tem um espectro muito mais largo de sintomas do que se pensava antes. Muitas pessoas com um diagnóstico clínico de SCA tem teste positivo para ataxia de Friedreich agora que o teste tornou-se disponível. Desta forma, pessoas com uma SCA ou ataxia esporádica estão sendo aconselhadas a fazer um teste de DNA para ataxia de Friedreich.
O teste genético, chamado também de teste de DNA, é uma tipo especial de teste de laboratório. O teste genético para ataxia de Friedreich utiliza uma pequena amostra de sangue para determinar se o cromossomo da pessoa testada contém a expansão de tripla repetição no gene correspondente (análise direta do gene no cromossomo 9q13). Os pontos de mutações são mais difíceis de detectar (a expansão da repetição GAA, indicando uma mutação gênica, explica cerca de 96% dos casos), mas este tipo de teste também pode ser realizado por alguns laboratórios. Os testes são requisitados por médicos e realizados em laboratórios especializados.
O resultado do teste geralmente é interpretado por um consultor genético, que pode explicar o seu significado e responder às questões pertinentes. Em quase todos os casos, o resultado do teste pode determinar definitivamente se a ataxia de Friedreich é ou não o diagnóstico correto. Embora o teste possa determinar o número de repetições presentes, esse resultado não deve ser utilizado para predizer o curso da doença.
Outros membros da família podem ser testados para verificar se são portadores ou se podem também desenvolver a ataxia de Friedreich. Testes pré-natais são também possíveis (o diagnóstico clínico, pré-natal e de portadores pode ser realizado com a indicação da expansão em ambos os progenitores, com precisão acima de 99%). As formas genéticas de ataxia podem ser precisamente distinguidas uma das outras.
No Brasil, os planos de saúde passaram a obrigados a cobrir os custos de testes genéticos para o diagnostico da ataxia de Friedreich, desde que o pedido seja assinado por um geneticista.
fonte: Ataxia Net: Ataxia de Friedreich
Em 1957, foi fundada a NAF – National Ataxia Foundation, uma organização sem fins lucrativos com a missão de incentivar e apoiar a pesquisa em ataxias hereditárias.
Em 1988, a pesquisadora Susan Chamberlain e colaboradores localizaram o gene da ataxia de Friedreich no cromossomo 9, descoberta que representou o primeiro passo na pesquisa dos fundamentos genéticos da ataxia de Friedreich.
Em 1996, uma equipe internacional de cientistas, liderada pelo Dr.Massimo Pandolfo, anunciou a descoberta do gene da ataxia de Friedreich. Essa descoberta esclareceu a causa genética da doença, acelerou a pesquisa para um completo entendimento do processo degenerativo e permitiu um teste genético específico para seu diagnóstico.
Em 1997, pesquisadores demonstraram que a proteína, então denominada frataxina, produzida pelo gene da ataxia de Friedreich, denominado X25, faz parte das estruturas de energia celular, as mitocôndrias, cujo estudo para fins terapêuticos passa a ser prioritário.
Em junho de 1999, foi gerada uma cobaia (mouse model) com repetição GAA no gene de Friedreich, o que permitiu aos pesquisadores estudar os efeitos da proteína frataxina.
Principais sintomas:
Geralmente os primeiros sintomas da ataxia de Friedreich são observados durante a infância ou nos primeiros anos da adolescência. Contudo, em alguns indivíduos o diagnóstico tem sido efetuado tão cedo como aos 2 anos ou tão tarde como aos 25 anos. Os primeiros sintomas são usualmente dificuldade com o equilíbrio, coordenação prejudicada das pernas ou braços (ataxia) e dificuldade na articulação das palavras (disartria). Uma pessoa com ataxia de Friedreich pode ter dificuldades de movimentos precisos com os lábios e a língua, tornando seu modo de falar mais vagaroso e de difícil compreensão.
Com o passar do tempo, indivíduos com ataxia de Friedreich freqüentemente notam uma piora de sua coordenação e fala, dificuldade em saber onde seus pés e mãos estão no espaço (senso de posição prejudicado) fraqueza e perda de massa muscular nas pernas e mãos. A curvatura da espinha dorsal (cifoscoliose) e pés côncavos (pés cavus) podem ocorrer e requerem tratamento específico. Crescimento do coração, batimento cardíaco irregular ou outros sintomas de problemas cardíacos (cardiomiopatia) podem ocorrer em alguns indivíduos com ataxia de Friedreich.
Nesta ataxia algumas células do sistema nervoso degeneram. As células mais afetadas são aquelas que transmitem sensações e sinais de movimentos através de longas fibras que interligam o sistema nervoso central (o cérebro e a medula espinhal) com o resto do corpo.
A ataxia de Friedreich não interfere na capacidade mental, memória ou controle emocional, pois as partes correspondentes do cérebro não são afetadas. As dificuldades de fala não indicam nenhuma perda de habilidade mental.
Hereditariedade:
A ataxia de Friedreich é uma doença genética ou hereditária. Isso significa que ela é causada por uma anormalidade de um simples gene. Todas as pessoas têm genes que não funcionam adequadamente; no caso desta ataxia, e também em várias outras doenças hereditárias, os sintomas não aparecem a menos que a pessoa tenha uma dose dupla de um gene alterado ou em mau funcionamento. Pessoas que têm uma cópia de um gene alterado são chamadas de portadores da ataxia de Friedreich e podem passar seu gene alterado para seus filhos. Mas estes portadores não têm nenhum sintoma da ataxia de Friedreich porque a segunda cópia do gene de Friedreich está ainda funcionando bem e isso é suficiente para prevenir a ocorrência de qualquer sintoma. Somente pessoas que tenham a dose dupla dos genes alterados, quando nenhuma das cópias do gene de Friedreich funciona adequadamente, desenvolvem sintomas que são conhecidos como ataxia de Friedreich. Esse padrão genético é chamado herança autossômica recessiva e significa que a doença é hereditária; a doença pode afetar homens e mulheres com igual probabilidade e é possível carregar genes alterados sem possuir os sintomas da doença. Somente quando dois portadores do gene desta ataxia têm filhos existe a probabilidade de um ou mais desenvolverem a doença.Como a criança deve herdar uma cópia defeituosa de ambos os pais portadores, a probabilidade é de 1 em 4 ou 25% de desenvolver a ataxia de Friedreich.
Alguns tipos de ataxia são devidos a uma nova mutação no código do DNA que é produzida ao tempo de concepção. Não são transmissões hereditárias dos pais e são freqüentemente referidas como ataxia esporádica. Algumas dessas novas mutações no DNA podem então ser transmitidas em forma dominante.
Repetição GAA:
A mutação mais comum na ataxia de Friedreich é uma expansão de um segmento de DNA conhecido como repetição GAA, um cordão de três nucleotídeos repetidos muitas vezes. O trinucleotídeo GAA (guanina-adenina-guanina) é repetido entre 7 a 22 vezes em pessoas sem ataxia de Friedreich, mas em pessoas com esta ataxia as sequências de GAA são repetidas 200 a mais de 1000 vezes. Em geral, de acordo com os pesquisadores, quanto maior a repetição GAA mais precoce e mais severa a doença. Até agora quase todos os pacientes estudados com a ataxia tem a repetição GAA extra em ambos os cromossomos (número 9). No entanto, os segmentos da repetição não têm o mesmo comprimento em cada um deles.
O trecho codificador do DNA de um determinado gene contém uma trinca do sistema de código onde cada trinca codifica eventualmente um aminoácido específico na proteína final produzida. Apesar disso, nem todas as trincas vistas como uma seqüência inteira de DNA de um gene contribuem para a proteína final. Os segmentos que efetivamente codificam para partes da proteína são denominados éxons e podem conter centenas de diferentes trincas. Diferentes exons são interrompidos por segmentos que não codificam partes da proteína e são chamados íntrons, os quais podem também conter muitas trincas. Na preparação da fita de RNA depois da transcrição, enzimas complexas realmente combinam todos os introns deixando somente a proteína atual codificada.
Recentes evidências indicam que quando as duas cópias do gene da ataxia de Friedreich são mutações contendo as repetições GAA, é a de menor número de repetições que parece ditar o início e a severidade da doença.A ataxia de Friedreich é a oitava doença identificada com mutações de repetições de trinucleotídeos (a primeira recessiva). As outras são: doença de Huntington, SCAI, doença de Kennedy, DRPLA, SCA3, síndrome do X-frágil e distrofia miotônica. A ataxia de Friedreich é a primeira com repetição identificada no intron, en nas outras sete as repetições ocorrem no exon.
Frataxina
Os cientistas supõem que provavelmente a repetição GAA diminua a produção de frataxina, uma proteína fundamental encontrada em formas de vidas simples. Existem também outras causas para a ausência da proteína frataxina; as repetições GAA são a causa da doença em 95% das mutações nos cromossomos estudados, mas em cerca de 5% das vezes, um dos cromossomos tem uma espécie diferente de mutação, chamada de "ponto de mutação", que também acarreta uma diminuição na produção de frataxina. Até agora, não se sabe de pacientes de ataxia de Friedreich com completa falta da proteína frataxina. Todos produzem alguma frataxina, embora com provável variação de grau. Presumivelmente, embora ainda não esteja comprovado, as pessoas com maior repetição GAA produzem menos frataxina.
Desde que a ataxia de Friedreich afeta muitos tecidos e sistemas do corpo, os médicos tem teorizado que a proteína produzida por esse gene deve ser necessária em muitas espécies de células. Frataxina parece ser uma proteína normalmente encontrada nas mitocôndrias, as "casas de força" das células do corpo humano, por serem as responsáveis pela conversão de alimento em energia. Quase todas as células têm mitocôndrias, organelas vitais que produzem a energia celular. Elas são especialmente importantes nas células dos nervos e do coração.
A proteína frataxina e sua função como reguladora do ferro, um elemento essencial no metabolismo celular, na mitocôndria, tem sido exaustivamente pesquisada e estudada com base no lêvedo (levedura ou fermento de panificação), um fungo unicelular (saccharonimyces cerevisiae) utilizado na fabricação de pão, cerveja e vinho. Cerca de 30% dos genes do lêvedo são similares aos genes humanos. Assim os lêvedos - como as moscas de frutas e os camundongos - freqüentemente são utilizados no estudo da biologia e das doenças humanas. O gene do lêvedo, geneticamente similar ao gene da ataxia de Friedreich (X25), foi denominado YFH1 (Yeast Frataxin Homologue 1).
Estudos da equipe do Dr Massimo Pandolfo e de outros confirmam que a proteína frataxina, além de estar presente nas mitocôndrias das células, também desempenha alguma função na regulação da quantidade de ferro nas mitocôndrias. As mitocôndrias necessitam de ferro para realizar seu trabalho, o qual é obtido da própria célula. As células obtêm o ferro do ambiente transportando-o através de suas membranas e controlando a quantidade que deve entrar. O ferro é constantemente movido entre "compartimentos" - do exterior para o interior das células e então para o interior das mitocôndrias. Isto mantém a concentração certa em cada compartimento através dos sistemas de controle das células.
Normalmente, uma vez dentro da células, algum ferro acaba indo para dentro das mitocôndrias, onde é necessário para a produção de energia. O ferro também tem de sair das mitocôndrias para o restante das células, da qual alguma parte será eventualmente removida. A frataxina é provavelmente uma das proteínas responsáveis pela remoção de ferro das mitocôndrias e seu depósito em outra parte da célula, de onde será transportado de volta para o líquido exterior à célula. Sem a proteína frataxina, não haverá transporte para fora das mitocôndrias das células, segundo essa teoria.
Quando os cientistas observaram células de lêvedo absolutamente sem frataxina, encontraram severos danos nas mitocôndrias, provavelmente causados por intoxicação de ferro (o ferro em excesso é altamente tóxico para as células). Mas, segundo o Dr Pandolfo, as células de lêvedo, ao contrário das células humanas, não dependem realmente de suas mitocôndrias; por isso, o problema não é tão sério.
Nas células de lêvedo, assim como nas células humanas, o excesso de ferro nas mitocôndrias ocasiona a formação de radicais livres. As células de lêvedo se livram das mitocôndrias se isso acontece. Mas as células humanas não se livram de suas mitocôndrias e acumulam danosos radicais livres. Radicais livres são substâncias químicas que danificam as células reagindo com outras substâncias. Eles são produzidos como subprodutos em muitas reações químicas.
Infelizmente, os danos nas mitocôndrias podem ser apenas uma parte do problema nas células humanas, de acordo com o Dr Pandolfo. O outro dano pode ser um efeito secundário; como o ferro é aprisionado no interior das mitocôndrias, as células continuam incorporando ferro. É como se as células por engano sentissem a necessidade de continuar incorporando ferro, possivelmente porque seus sensores não detectam a quantidade existente na mitocôndria.
Ainda não existem condições para o início de tratamentos de pacientes com excesso de ferro, mas, se as pesquisas confirmarem como corretas as atuais especulações, a idéia seria começar um estudo piloto com pacientes para a quelação de ferro (queladores de ferro são drogas que removem o ferro das células). Corroborando essa idéia existem antigas pesquisas indicando depósitos de ferro nos tecidos de corações de pacientes com ataxia de Friedreich.
O Dr Pandolfo e vários colegas de todo o mundo concordaram em formar uma rede de clínicos e pesquisadores em ataxia de Friedreich, com o objetivo principal de desenvolver experiências clínicas para testar tratamentos para a doença.
Por enquanto, os primeiros passos são: a) provar que as células humanas reagem à deficiência de frataxina da mesma forma que as células de lêvedo; b) provar que o ferro se acumula tanto dentro como fora das mitocôndrias das células humanas; c) provar que o ferro se acumula em vários tecidos do corpo em pessoas com ataxia de Friedreich, não apenas no coração.
Antioxidantes e Quelantes
Já existem estudos de algumas possíveis terapias baseadas no atual entendimento dos problemas subjacentes à ataxia de Friedreich. Acredita-se que o acúmulo de ferro nas mitocôndrias dê origem aos radicais livres que danificam as células. Assim sendo, potenciais opções terapêuticas incluem drogas para remover o ferro das mitocôndrias (quelação de ferro) ou drogas para neutralizar os radicais livres (antioxidantes). Existem vários antioxidantes, inclusive a coenzima Q10, que podem vir a desempenhar alguma função importante no tratamento da ataxia de Friedreich.
A única droga aprovada que remove o ferro das células é o quelador de ferro desferrioxamina, que tem sido utilizado extensivamente em condições de excesso de ferro, tal como em talassemia (uma das doenças hereditárias de sangue mais comuns em todo o mundo). Ainda não está claro se esta droga remove efetivamente o ferro das mitocôndrias. Na conferência internacional sobre ataxia de Friedreich, em Adelaide - Austrália, realizada em agosto de 1998, houve unanimidade em se considerar inadequada a utilização desta droga para o tratamento da ataxia de Friedreich, porque ela acaba removendo o ferro do interior das células, onde ele é indispensável.
Vários novos queladores de ferro estão sendo testados. Alguns deles podem ser usados para remover ferro das mitocôndrias, mas também acabam removendo ferro das células. Deve ser enfatizado que essas substâncias químicas com possibilidades de um medicamento experimental estão sendo consideradas, mas muito preliminarmente.
Mesmo que a remoção do ferro das mitocôndrias possa ser obtida, ou que antioxidantes possam ajudar, isto pode ainda não representar a resposta decisiva. Até onde a remoção do ferro das mitocôndrias é recomendável é uma questão delicada e que não pode ser completa e seguramente respondida com os dados atualmente disponíveis. As pessoas com ataxia de Friedreich não têm um excesso de ferro, antes parecem ter uma má distribuição de ferro em certas células. Por isso, o Dr Massimo Pandolfo não tem concordado com a recomendação de uma dieta de ferro, que pode até se tornar perigosa, deixando por enquanto os experimentos com queladores limitados a um grupo restrito de alguns pacientes, estritamente controlados. Os antioxidantes diferem no mecanismo de ação, distribuição no organismo, etc, e estão também sendo melhor testados em grupos controlados. Porém, sendo facilmente disponíveis e geralmente seguros, muitas pessoas com ataxia de Friedreich têm tomado antioxidantes. Por enquanto o antioxidante mais promissor parece ser a coenzima Q (CoQ) e derivados, mas os dados são ainda muito preliminares.
Teste Genético
As propriedades inerentes aos ácidos nucléicos e o advento de tecnologias para o isolamento e a manipulação dos genes possibilitam a identificação de agentes etiológicos específicos através do DNA ou RNA, diagnóstico e avaliação de doenças genéticas, diagnóstico molecular de câncer e o diagnóstico pré-natal. A utilização destas técnicas em diferentes campos abriu o caminho para a medicina prognóstica, permitindo um melhor acompanhamento clínico do paciente.
Através da análise do DNA pode-se diagnosticar e detectar portadores de inúmeras doenças genéticas. A detecção de portadores pode permitir a orientação sobre o risco que os indivíduos e familiares têm de ocorrência ou recorrência de várias doenças genéticas. Outra importante utilização é o diagnóstico pré-sintomático de doenças de manifestação tardia.
A descoberta do gene da ataxia de Friedreich proporcionou a possibilidade, até então inexistente, de confirmação de um diagnóstico clínico através de um teste genético. Esse teste tem também revelado que a ataxia de Friedreich tem um espectro muito mais largo de sintomas do que se pensava antes. Muitas pessoas com um diagnóstico clínico de SCA tem teste positivo para ataxia de Friedreich agora que o teste tornou-se disponível. Desta forma, pessoas com uma SCA ou ataxia esporádica estão sendo aconselhadas a fazer um teste de DNA para ataxia de Friedreich.
O teste genético, chamado também de teste de DNA, é uma tipo especial de teste de laboratório. O teste genético para ataxia de Friedreich utiliza uma pequena amostra de sangue para determinar se o cromossomo da pessoa testada contém a expansão de tripla repetição no gene correspondente (análise direta do gene no cromossomo 9q13). Os pontos de mutações são mais difíceis de detectar (a expansão da repetição GAA, indicando uma mutação gênica, explica cerca de 96% dos casos), mas este tipo de teste também pode ser realizado por alguns laboratórios. Os testes são requisitados por médicos e realizados em laboratórios especializados.
O resultado do teste geralmente é interpretado por um consultor genético, que pode explicar o seu significado e responder às questões pertinentes. Em quase todos os casos, o resultado do teste pode determinar definitivamente se a ataxia de Friedreich é ou não o diagnóstico correto. Embora o teste possa determinar o número de repetições presentes, esse resultado não deve ser utilizado para predizer o curso da doença.
Outros membros da família podem ser testados para verificar se são portadores ou se podem também desenvolver a ataxia de Friedreich. Testes pré-natais são também possíveis (o diagnóstico clínico, pré-natal e de portadores pode ser realizado com a indicação da expansão em ambos os progenitores, com precisão acima de 99%). As formas genéticas de ataxia podem ser precisamente distinguidas uma das outras.
No Brasil, os planos de saúde passaram a obrigados a cobrir os custos de testes genéticos para o diagnostico da ataxia de Friedreich, desde que o pedido seja assinado por um geneticista.
fonte: Ataxia Net: Ataxia de Friedreich
