Ataxia Brasil Científic - TRATAMENTO PARA A ATAXIA DE FRIEDREICH
A equipe de pesquisa do Scripps reverte o problema causado pela Ataxia de Friedreich (AF) em cultura de células. Os compostos recentemente ativam o gene silenciado responsável por esta doença debilitante.
20 de agosto de 2006 - Uma equipe de pesquisa do Scripps e da escola de medicina da Universidade da Califórnia desenvolveu compostos que reativaram o gene responsável pela doença neurodegenerativa - a AF, dando esperança para um tratamento eficaz para este distúrbio devastador e muitas vezes letal.
20 de agosto de 2006 - Uma equipe de pesquisa do Scripps e da escola de medicina da Universidade da Califórnia desenvolveu compostos que reativaram o gene responsável pela doença neurodegenerativa - a AF, dando esperança para um tratamento eficaz para este distúrbio devastador e muitas vezes letal.
Os resultados da pesquisa estão publicados na edição de 20 de agosto de 2006, em uma versão on-line da revista "Nature Chemical Biology".
Neste novo estudo, os pesquisadores testaram uma variedade dos compostos que inibiram um grupo de enzimas conhecidas como deacetilase de histona, em uma linha de células derivadas de células de sangue de indivíduos portadores da AF. Um destes inibidores tem o efeito de reativar o gene da frataxina, que é silenciado naqueles quando da presença de AF. Os pesquisadores tentaram então aprimorar nessa molécula a síntese dos novos derivados, identificando compostos que poderiam reativar o gene da frataxina nas células do sangue colhido em 13 portadores de AF.
De fato, um dos compostos testados pelos pesquisadores produziu a reativação do gene da frataxina em 100% das células em estudo.
"Isto é maravilhoso", disse o Dr. Joel Gottesfeld, Ph.D. professor no departamento de biologia molecular do Scripps e chefe do projeto. "Encontrei-me com os pais de muitas crianças portadoras de AF e com alguns pacientes também portadores e seria justo o sonho de ajudar-lhes."
O trabalho do Dr. Gottesfeld oferece a imensa promessa da real terapia benéfica para pacientes com AF. "Esta descoberta parece ser nosso único prospecto a curto prazo para a transcrição significativamente crescente do gene da frataxina. A FARA está satisfeita de ter podido fazer parte deste importante trabalho"
Ataxia de Friedreich, uma doença debilitante
Uma entre 20.000 e 50.000 pessoas, nos Estados Unidos, tem a doença que é causada por um problema genético que impede a produção adequada da proteína frataxina. Em células nervosas e musculares, a frataxina é essencial para o funcionamento correto das mitocôndrias, produtoras de energia para as células. Baixos níveis desta proteína promovem a degeneração do tecido nervoso na medula espinhal e nos nervos que controlam o movimento nos membros superiores e nos inferiores.
Os sintomas específicos, que aparecem com mais freqüência entre os 5 e 15 anos de idade, incluem distúrbios da marcha, coordenação reduzida nas mãos e lentidão na fala. A doença também conduz à escoliose, a problemas cardíacos e ao diabetes. A maioria dos portadores de AF eventualmente está confinada à cadeira de rodas e morrem cedo devido aos problemas cardíacos associados.
A alteração genética envolve as repetições excessivas extras do tripé GAA-TTC no DNA, de um portador de AF, impedindo a expressão do gene da frataxina. Nas células normais há de 6 a 34 repetições e os portadores de AF podem apresentar em torno de 1.700 repetições. Quanto mais repetições, os sintomas aprecem mais cedo e maior será sua gravidade. Diversas outras doenças, incluindo a doença de Huntington e as ataxias espinocerebelares, estão relacionadas às repetições do tripé.
Somente os indivíduos que têm o distúrbio da AF em ambos os pares alelos - isto é, que são homozigotos para a característica - sofrem dos sintomas. Aqueles que são heterozigotos, com somente um par alelo defeituoso, produzem cerca da metade do nível normal de frataxina, mas não apresentam os sintomas da doença. Isto sugere que um tratamento da AF, para ser eficaz, não necessita elevar a produção da frataxina para níveis normais.
Gottesfeld afirma que as repetições que causam a AF estão em uma região do gene que não codifica a frataxina, assim reverter o gene que o silencia pode ser tudo o que seja necessário para tratar a doença.
Uma nova teoria
Os pesquisadores ainda estão trabalhando para compreender as razões pelas quais as repetições excessivas do tripé impedem a transcrição do gene da frataxina, embora o próprio gene permanece intacto. Apesar de outras teorias serem propostas, a nova pesquisa apóia uma explanação como "tória do código da histona".
As histonas são as principais proteínas constituintes dos nucleossomos, que envolvem o DNA nas células. A nova teoria sugere que as histonas devem conter certas informações químicas, incluindo grupos de acetil, para os nucleosomos assumirem a formação que permite os genes se envolverem para serem expressados.
Uma idéia sugerida pelos pesquisadores é que os tripés causam uma estrutura incomum do DNA que atrai proteínas como a deacetilase de histona (HDAC), removendo o grupo crítico acetil das histonas, envolvendo-as em uma forma inativa chamada heterocromatina, e finalmente levando a silenciar o gene da frataxina.
Com base nesta teoria, Gottesfeld e seus colaboradores começaram a se interessar por compostos que pudessem obstruir os HDACs com o objetivo de reativar a modulação da frataxina. Estes pesquisadores puderam contar com uma lista de produtos disponíveis no mercado porque muitos inibidores de HDAC tinham sido desenvolvidos como ferramentas para pesquisas em biologia molecular e como potenciais tratamentos para o câncer.
Embora os impactos da AF sejam nas células nervosas e musculares, nem sempre elas estão disponíveis para a pesquisa. Assim, o grupo trabalhou com glóbulos brancos do sangue, ou linfócitos, obtidos das amostras e com possibilidade de não se dividirem, tornando-os então substitutos apropriados.
As pesquisas revelaram que um inibidor de HDAC, o BML-210, de fato reverte a formação de heterocromatina em linfócitos de pacientes com AF e aumentou a produção de RNA mensageiros (mRNA) de frataxina, um precursor da formação da proteína, embora não significativamente para alcançar a produção normal da proteína.
Em seguida, os pesquisadores modificaram quimicamente o BNL-210 para produzir uma variedade de análogos cujos efeitos foram testados nas células. Uma classe de análogos produziu dois dos três fatores para aumento na transcrição da frataxina em quantidades suficientes para a reativação completa do gene da frataxina em 100% das células dos pacientes com AF, surpreendentemente.
"Eles nunca falharam", diz Gottesfeld. Tal reativação terapêutica de um gene silencioso conseguiu somente ser encontrada por uma grande quantidade de outras doenças.
Além disso, de muita importância, os inibidores de HDAC também se mostraram não-tóxicos aos linfócitos e não afetaram a taxa de crescimento das células. Os estudos em animais também não revelaram qualquer toxicidade. Caso os testes com animais se mantiverem positivos, disse Gottesfeld, os inibidores de HDAC podem ser usados como tentativa de tratamento de humanos portadores de AF, no máximo em 18 meses.
"A FARA está sinceramente animada com o grande número de apoios adicionais", Bartek observou, "quanto mais os compostos do Dr. Gottesfeld forem orientados para desenvolver drogas para testes pré-clínicos e clínicos mais rapidamente isto será possível."
Outros tratamentos para a AF em desenvolvimento estão mais voltados para melhorar os sintomas da doença do que se fixarem no âmago do problema da produção baixa de frataxina. Os compostos adicionais que aumentam a expressão da frataxina foram desenvolvidos também, mas são demasiado tóxicos para seu uso em terapias. As terapias de genes ou de células-tronco podem até mesmo estar disponíveis para aumentar a produção de frataxina, porém tais opções são provavelmente para muitos anos ainda.
"Nossas pequenas moléculas oferecem uma aproximação terapêutica para perseguir a curto prazo", diz Gottesfeld.
Além dele, os outros autores do novo estudo, intitulado "inibidores da deacetilase de histona revertem os genes silenciados na AF" são David Herman, Kai Jenssen, Ryan Bernett e Elisabetta Soragni, também do Scripps Research, e Susan Perlman da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia, Los Angeles.
Além do financiamento da FARA, o estudo foi apoiado por ajudas do "National Institute of Neurological Diseases and Stroke of the National Institute of Health."
Sobre o "Scripps Research Institute"
O "Scripps Research Institute" (SRI) é uma das maiores organizações de pesquisa biomédica independentes, sem fins lucrativos, do mundo, à frente da ciência biomédica básica que procura compreender os processos fundamentais da vida. O SRI é reconhecido internacionalmente pelas suas descobertas em imunologia, em biologia molecular e celular, em neurociências, em doenças autoimunes e cardiovasculares, nas infecções e no desenvolvimento de vacinas sintéticas. Estabelecido desde 1961, mantendo as mesmas estrutura e característica, empregando aproximadamente 3.000 cientistas, bolsistas para doutoramento, cientistas e acadêmicos de graduação, bem como pessoal administrativo e de apoio técnico. O SRI está sediado em La Jolla, Califórnia. Inclui seu trabalho na ciência biomédica, na descoberta de drogas e no desenvolvimento básico da tecnologia. Atualmente operando nas instalações provisórias em Júpiter, o SDI Flórida mudar-se-á para o campus permanente em 2009.
Sobre a FARA
A "Friedreich Ataxia Research Alliance" (FARA) é uma das 501 organizações filantrópicas, sem fins lucrativos, caracterizada e dedicada a acelerar a pesquisa voltada ao tratamento da AF. Desde que foi fundada em 1998 pelas famílias dos portadores de AF e pelos cientistas afetados pela doença, a FARA forneceu mais de US$7 milhões de subvenções aos cientistas que estão buscando o tratamento em todo o mundo.
Contatos
Ronald Bartek
President, Friedreich´s Ataxia Research Alliance
(703) 413-4468
fara@FAResearchAlliance.org
FONTE: www.faresearchalliance.org, tradução livre de Danilo Define, membro do grupo Ataxianet.
